Die chinesischen Aufzeichnungen über Macao reichen zurück bis ins Jahr 1152 als Landkreis Xiangshan, wobei Macao als unbewohnt verzeichnet ist. 1277 flohen Mitglieder der südlichen Sung-Dynastie mit etwa 50000 Anhängern vor den Mongolen nach Macao, dies ist die erste Aufzeichnung über Bewohner, die Flüchtlinge konnten sich in Macao festsetzen und verteidigen.
Als die Portugiesen 1516 in Macao landeten war es nicht viel mehr als eine Fischersiedlung am Delta des Perlflusses. 1557 erlaubten die Chinesen den Portugiesen die Errichtung einer Ansiedlung, die Souveränität verblieb jedoch bei China, lediglich eine lokale portugiesische Verwaltung wurde eingerichtet. Die Portugiesen nutzten Macao als Handelsposten und Zwischenstop auf dem Weg von Lissabon nach Nagasaki.
Als China 1547 den direkten Handel mit Japan untersagte, lief der Handel über Macao weiter. Die Portugiesen bauten den Standort zur Hafenstadt und schließlich zum Zentrum ihrer Präsenz in Asien aus. Von Macao aus herrschte der Vizekönig (Gouverneur) von Portugal für die asiatischen Gebiete, wie es die Aufteilung der Welt zwischen Portugal und Spanien der damaligen Zeit vorsah. Der erste Portugiesische Gouverneur wurde 1680 eingesetzt, jedoch weiterhin unter chinesischer Souveränität, die Portugiesen zahlten Pacht und Steuern an China.
1849 versuchten die Portugiesen erstmalig die vollständige Gewalt über Macao zu gewinnen und erklärten Macaos "Unabhängigkeit" von China. Die Chinesen duldeten dies nicht, es gab kleinere Gefechte, der Höhepunkt der Unruhen war der Tod des Gouverneurs Ferreira do Amaral.
Am 26. März 1887 erkannte die Mandschu-Regierung das portugiesische Recht auf dauerhafte Besetzung an.
Während des 2. Weltkriegs war Macao neutraler Hafen bis die Japaner 1943 ein Protektorat über Macao errichteten, die japanische Herrschaft dauerte bis 1945.
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